本文作者：Ivan

(資料圖片僅供參考)

1965 年 9 月 17 日，注定是個不平凡的日子。

平地一聲雷，可能是最被國人熟知的科研成果——結晶牛胰島素誕生在了中科院生物化學研究所的實驗室里，這是人類第一次完整地合成有活性的蛋白質。

世界上首個人工合成蛋白質——結晶牛胰島素

結晶牛胰島素差點兒讓中國學者提前 30 多年諾獎折桂。1979 年，著名生物化學家鈕經義被提名諾貝爾化學獎，只可惜還是與諾獎失之交臂。

此次沖擊諾獎失利的原因，坊間有許多傳言，但有一點是肯定的——這不是個開創(chuàng)性的成果，而是站在前人肩膀之上的。

那位「前人」便是本文的主角，他叫弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）。

圖片來源：Wikipedia

「咱不差錢」

桑格的前半生大概可以總結為：有錢，很有錢，非常有錢。

1918 年，桑格含著金湯匙出生，他的父親是一位收入不菲的醫(yī)生，母親則是棉花富商家的千金。

從小就沒為錢發(fā)愁過，「鈔能力」三個字就差寫在臉上了。

桑格的少年時代，是在和比他大一歲的哥哥一起嬉戲中度過的。為了給子女最好的教育，父母重金雇傭了一位家庭教師陪桑格采集動植物標本，并教他閱讀生物學方面的科普書籍。

桑格爾（中間）與哥哥和妹妹 圖片來源：whatisbiotechnology.org

或許最初的生物學啟蒙便源于此。

等桑格到了讀書的年紀，他先是被送入當地的貴族學校讀完中學，隨后再進入劍橋大學圣約翰學院學習。這期間自然也少不了「鈔能力」發(fā)揮作用， 桑格曾說過：

「如果不是父母相當富有，我很可能根本進不了劍橋?！?/p>

雖然接受到了最好的教育，然而桑格并不是我們想象中的天縱奇才，他的資質可以說是平平無奇，整個求學生涯都是磕磕絆絆走過來的。

中學時，桑格的成績中不溜秋，加上性格內向，在學校里并不引人注意。到了各路神仙云集的劍橋大學后，靠著「走后門」進來的桑格直接就傻眼了。

因為數學不好，所以他一開始選擇主修物理和化學?？墒俏锢韺W科的復雜計算還是把他給整破防了，大學的第 2 年實在頂不住轉修了生理學。

如果生理學也學不下去，那就再轉修咯，反正咱不差錢。

好在，生理學和化學的奇妙組合一下子打開了桑格的思路，這次學得還不錯，他也順帶找到了喜愛的學科——生物學。

于是桑格的副修學科便選擇了當時剛剛興起的生物化學專業(yè)，「用化學方法來解決生物問題」的思路自此陪伴他一生。

后面的日子里，桑格在劍橋大學平平淡淡地一路讀到博士，雖然一次獎學金也沒拿過，不過他也不差錢。

1943 年，25 歲的桑格完成了博士論文《賴氨酸的代謝》，順利畢業(yè)。關于畢業(yè)后該干些啥，他思前想后還是決定留在校園里繼續(xù)做實驗。

桑格的博士論文

為了謀得實驗員之類的工作，桑格四處寫信給一些高校，一個名場面就此誕生了：

由于實在沒什么特長，桑格撓了半天頭，鄭重其事地在自薦信里寫道：

「我不缺錢，可以不拿工資?！?/p>

好家伙，那些教授們哪見過這架勢，送上門的免費勞動力當然不要白不要，何況還是個劍橋的博士！

于是，桑格順利在母校劍橋大學生物化學系謀得一席職位，豪奪 2 次諾獎的傳奇故事正式上演。

大力出奇跡

作為學術界初出茅廬的新人，桑格的第一間實驗室條件相當差，那是間終日不見陽光的地下室，他的工作臺更是緊挨著養(yǎng)小白鼠的籠子，氣味無比難聞。

桑格第一間實驗室所在的英國國家醫(yī)學研究所 圖片來源：Wikipedia

自掏腰包搞科研就算了，工作環(huán)境還非常惡劣，換一般人早跑路了，不過桑格倒也還自得其樂，多年以后回顧這段經歷，他還是覺得這是他「工作過的最美妙的地方」。

原因很簡單，桑格在這里完成了科研生涯的第一個課題——給胰島素測序。

上世紀 40 年代，科學家們已經認識到蛋白質在生命活動中的重要作用，但當時只知道蛋白質由 19 種常見氨基酸構成，卻對構成方式一無所知。

為了搞清楚蛋白質的氨基酸序列，桑格在導師的建議下，選擇了給胰島素測序。

一方面胰島素研究自 1923 年獲得諾獎以來，一直是生物化學領域的熱門課題；另一方面它還是那個年代為數不多的幾種可以被提純的蛋白質之一，并且價格非常便宜（畢竟自費搞研究）。

這項測序工作前無古人，桑格首先要解決的是工具問題——找到測序專用試劑。

可這樣的東西并不好找，桑格幾乎嘗試了當時所有的生化試劑，期間還一度因為污染了整個實驗室的生物制品而被迫中止研究，最終選中了一種叫做 2,4-二硝基氟苯的物質（簡稱 DNFB，也就是現(xiàn)在大家熟知的桑格試劑）。

2,4-二硝基氟苯

有了趁手的工具后，這個并不被看好的實驗終于開始了，而他的研究思路大概可以總結為：大力出奇跡。

? 桑格先是使用桑格試劑發(fā)現(xiàn)胰島素由兩條肽鏈組成，分別含有 21 和 30 個氨基酸，他將這兩條肽鏈分別稱為 A 鏈和 B 鏈；

? 接著，他用鹽酸和胃蛋白酶將胰島素水解成只含有 2～3 個氨基酸的短肽鏈，再通過電泳等方法為每個短肽鏈確定頭和尾的次序；

? 最后還需要把這些分解成碎片的肽鏈重新拼回原來的長鏈。

這項看著簡單的工作，基本就是一個枯燥無味的拼圖游戲：拼接、測試、重來，再拼接、再測試、再重來。

桑格就這么悶著頭苦干了 12 年。

圖片來源：achievement.org

還好結局是個喜劇。

1955 年，桑格公布了胰島素的結構，人類認識蛋白質，認識生命的大門終于被打開，人工合成結晶牛胰島素的理論基礎也正是桑格的研究。

圖片來源：nobelprize.org

1958 年，桑格憑借著這項研究摘得當年的諾貝爾化學獎，豪奪 2 次諾獎成就（1/2）。

「有些時候，重要的科學發(fā)現(xiàn)可以說是突然出現(xiàn)的——如果時機恰當，而前期研究也足夠成熟的話，但您的發(fā)現(xiàn)卻不屬于這一種，測定蛋白質的結構是多年努力和辛勤工作的結果?！?/p>

在授獎詞中，諾獎化學委員如此評價桑格的研究。

再奪諾獎

諾獎給桑格帶來了很多的榮譽。

此前名不見傳的他成為英國皇家學會會員，當上了劍橋大學國王學院的教授，實驗室也從破舊的地下室換到了劍橋大學新成立的分子生物學實驗室頂樓。

桑格新實驗室所在的分子生物學實驗室 圖片來源：Wikipedia

那時的他，才 40 多歲，正是科研的當打之年。

然而在拿到諾獎后的 10 年里，桑格在科研上的建樹并不多，「RNA 測序」是他那段時間的主要課題，只可惜在殘酷的科研競速中惜敗給了康奈爾大學的羅伯特·霍利（這也是個獲得 1968 年諾獎的狠人）。

桑格關于 RNA 的研究發(fā)表在 Nature 上 圖片來源：Nature

桑格并沒有就此沉淪，他隨后將課題轉向了 DNA 測序。

自沃森和克里克證明了 DNA 的雙螺旋結構以來，科學家們便開始發(fā)起了對 DNA 領域的沖擊。當時的學者已經認識到 DNA 是由四種核苷酸排列組合而成的，但是并不了解這些核苷酸的順序，這便是桑格想要做的。

從測序蛋白質到測序 RNA，再到測序 DNA，「用化學方法來解決生物問題」的思路一直陪伴著桑格。

他起初想用和蛋白質測序類似的方法來進行核酸的測序，不過很快發(fā)現(xiàn)這條路走不通，因為核酸可比肽鏈長太多了，并且過于重復的序列讓拼圖游戲直接沒法玩。

于是桑格換了個思路，決定從核酸的合成方面入手，又埋頭研究 10 年。

終于 1977 年，沉寂 20 年的桑格卷土重來，開發(fā)出了一套高效的 DNA 測序方法——「雙脫氧鏈終止法」，后來也被稱為「桑格法」。

桑格法的示意圖 圖片來源：Wikipedia

這個方法是跨時代的存在。

當時學者所能測序的核苷酸數量最多只有 80 個，而桑格團隊光是完成噬菌體 DNA 的測序就有 5386 個核苷酸，更不必提后來 16338 個核苷酸的人類線粒體 DNA 序列，效率直接提升了數百倍。

「雙脫氧鏈終止法」成為了后來著名的「人類基因組計劃」的技術基礎，桑格是那個破天機的人。

圖片來源：achievement.org

1980 年，桑格再一次接到來自瑞典的電話，他和沃爾特·吉爾伯特、保羅·伯格分享了當年的諾貝爾化學獎，豪奪 2 次諾獎成就（2/2）。

圖片來源：nobelprize.org

這是一項難有后來者的成就。他成為了史上第 4 個兩次獲得諾獎的人，更是第 1 個在相同領域兩次獲得諾獎的人。

生前身后名

豪奪 2 次諾獎后，桑格日漸感到力不從心，科研的巔峰已經過去。

1983 年的一天，正在進行實驗的桑格，突然就停下手頭的工作，走出實驗室，關上門，宣布退休，給世界留下一個瀟灑離去的背影。

自那以后，他就專心待在家里侍弄花園。

他拒絕了大多數的采訪；拒絕了大部分頭銜，甚至包括英國女王準備授予他的爵位；裝飾簡陋的家中也沒有懸掛任何紀念牌匾或證書。像個普通的小老頭一樣，知足常樂。

1993 年 8 月 4 日，退休后的桑格在家中 圖片來源：achievement.org

桑格留給后人的，除了不朽的成果，最可貴的還是那份科研的精神。

作為一個天資平平的普通人，他所有的成就，都是用常年累月的埋頭苦干換來的。

認真做實驗的信念貫徹了他的一生，長達 40 多年的科研生涯基本都在實驗室里，給蛋白質、RNA 和 DNA 測序。

1988 年，桑格為自己寫了一篇自傳，他在其中總結道

「對于科學家來說，行動就是做實驗?！?/p>

他就是「科學研究要耐得住冷板凳」的最佳詮釋。

2013 年 11 月 19 日，桑格在睡夢中逝世，終年 95 歲。

這個「在實驗室里搗亂的家伙」安然離去。

題圖來源：achievement.org

策劃：Lnysay | 監(jiān)制：gyouza、carollero

參考資料：

1.https://en.jinzhao.wiki/wiki/Frederick_Sanger#CITEREFBrownleeSangerBarrell1967

2. https://achievement.org/achiever/frederick-sanger-ph-d/

3. 中國青年報，《弗雷德里克·桑格：「瞎混」實驗室，得了倆諾獎》

4. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1980/summary/

5. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1958/summary/

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